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sábado, 9 de junio de 2012

Informática biomédica para el descubrimiento de nuevas indicaciones terapéuticas

Seminario dirigido a médicos, biólogos, fitoterapeutas, químicos, laboratorios farmacéuticos y profesionales de la salud en general, que incluye dos talleres y tres herramientas con las que juntos descubriremos nuevos usos terapéuticos de sustancias conocidas, extrayendo texto de la literatura biomédica 

Objetivo
Descubrir en la literatura biomédica nuevas indicaciones farmacológicas de sustancias conocidas, para el tratamiento alternativo de enfermedades con diagnóstico previo confiable.

Beneficios
1) Descubrimiento de nichos de mercado insospechados por la industria farmaceútica.
2) Nuevas terapias  y mejor calidad de vida para aquellos pacientes que por razones económicas o de cualquier otra índole, no han encontrado alivio a su enfermedad con los tratamientos conocidos.
3) Nuevas herramientas para los profesionales de la salud que han encontrado casos muy complejos, de difícil diagnóstico o sin solución hasta el momento.
4) Actualización profesional de alta calidad a un costo muy razonable para los investigadores en ciencias biomédicas y fitoterapeutas.

Temario
Módulo 1: La extracción de conocimiento y el LBD

1.1 Los conceptos de terapia inteligente y de diagnóstico previo confiable
1.2 Introducción a la extracción de datos y de texto
1.3 Descubrimiento Basado en Literatura (LBD)
1.4 Evolución del LBD
1.5 Las dos fases del LBD: generación y prueba de hipótesis


Módulo 2: Informática Biomédica Aplicada
2.1 El modelo ABC de Swanson
2.2 Los Diagramas de Venn aplicados a la literatura biomédica
2.3 Taller No. 1: Recuperación de información y estrategias de búsqueda con PubMed en Medline
2.4 Estudio de un caso real. Hipótesis: “la prostatitis crónica puede ser tratada con Nitazoxanida”
2.5 Pruebas clínicas o de laboratorio para la confirmación de la hipótesis del caso real


Módulo 3: Extracción de texto con Arrowsmith
3.1 Introducción a Arrowsmith
3.2 Extracción de términos (text mining)
3.3 Estrategias de búsqueda
3.4 Generación de hipótesis
3.5 Prueba de hipótesis



Módulo 4: Estrategias para el descubrimiento de nuevas indicaciones terapéuticas
4.1 Los descubrimientos de Swanson y Smalheiser
4.2 Dos herramientas más para complementar el descubrimiento por extracción de texto
4.3 Taller No. 2: Los participantes descubrirán una nueva indicación terapéutica para una enfermedad seleccionada por consenso, apoyándose de las herramientas estudiadas en el seminario.


Calendario y lugar de impartición. 
Tres sesiones de 8 horas cada una, en las instalaciones de la institución sede, de las 9:00 a las 18:00 horas. 
Duración del taller y Modalidad
24 horas en modo presencial 

Requisitos
Estar familiarizado(a) con el manejo de una PC e Internet 

Opciones de Contratación
Individual (persona física): $2,000.00 M.N+IVA al inscribirse, con un 25% de descuento por cada invitado suyo inscrito.

Institucional (persona moral):
Opción A, sin límite de  participantes y en sus instalaciones: $12,000.00 M.N+IVA 
Opción B, para cinco participantes máximo y en sus instalaciones: $8,000.00 M.N+IVA, con reembolso/donación del 25% de los ingresos por concepto de inscripciones de terceros.
Facilidades de pago: 50% al contratar y 50% al finalizar el evento.

Las personas físicas pueden inscribirse al seminario vía Internet y descargar la presentación completa de éste en http://infomedica.e-politecnico.com/ 
También es posible inscribirse y solicitar la presentación por e-mail en los teléfonos: (01777) 263-1938 (fijo) ; cel Cuernavaca: 777189-7578 o en educatronica.edu@gmail.com , atn. Lic. Lourdes González Arredondo ; y educatecnica@hotmail.com , atn. Ing. Sergio López González.

jueves, 3 de mayo de 2012

Una liga más entre los transtornos de la próstata y la nitazoxanida: el gen GSTP1

Se ha podido comprobar que las células prostáticas normales expresan GSTP1 y que esta enzima no se expresa en la mayoría de los carcinomas prostáticos. Además, de los reportes extraídos de la literatura biomédica en Medline, se pueden inferir algunos datos relevantes, a propósito de lo que pretendo demostrar aquí, es decir, que la Nitazoxanida (NTZ) puede usarse como terapia para combatir algunas de las enfermedades de la próstata.

http://en.wikipedia.org/wiki/GSTP1
En este caso, los reportes indican una relación implícita (indirecta) entre la NTZ y el cáncer de próstata; la cual, en esta ocasión, está siendo evidenciada por el término de liga GSTP1.

Varios de los reportes mostrados mencionan la importancia que está adquiriendo poco a poco, un fenómeno conocido como metilación, el cual se pretende emplear como biomarcador en la detección del cáncer de próstata.

 La metilación es un proceso químico que inhibe la expresión de un gen bueno. Con ciertos supresores de tumores, sucede que en condiciones normales, éstos actúan como freno del proceso canceroso, evitando que las células se dividan sin control alguno, aunque en presencia de esta alteración química se desactivan.

 La hipermetilación del gen GSTP1 se manifiesta en el cáncer de próstata, así como en un alto porcentaje de las neoplasias intraepiteliales, por lo que existe la hipótesis de que la inactivación de la enzima GSTP1 es uno de los primeros cambios que promueven la inestabilidad y transformación neoplásica de la célula prostática. Como resultado de lo anterior, el grado de metilación de GSTP1, detectado en orina, ha sido propuesto como marcador diagnóstico para mejorar la especificidad del test de PSA (Prostate-specific antigen) y ayudar a distinguir pacientes con cáncer prostático de aquellos con hiperplasia benigna.


En la referencia bibliográfica de la columna derecha del reporte adjunto (generado nuevamente por Arrowsmith), se establece que en los casos donde proliferan las células huésped Caco2 (procedentes del cáncer de colon), la inhibición de la actividad enzimática del GSTP1 por la nitazoxanida y algunas no nitro-tiazolidas, está bastante correlacionada con su eficacia para inducir la apoptosis* en esas células. Asimismo, los autores de este artículo encontraron que la sobre-expresión y la subregulación del GSTP1 están correlacionadas con un aumento, o disminución de la sensitividad a las tiazolidas, respectivamente, las cuales incluyen por supuesto a la NTZ, aunque su eficacia ciertamente resultó ser menor a la que mostró la RM4819, otra tiazolida derivada de la primera.

 Si bien en esta última referencia se discuten las bondades de la NTZ en relación al cáncer de colon, las citas bibliográficas de la columna izquierda, que de hecho representan tan solo el 24% del total que arrojó Arrowsmith durante esta pesquisa, están haciendo mención al cáncer de próstata, y me cuesta trabajo dejar de inferir que lo que se aplica para el GSTP1 en relación al cáncer de colon, es también válido para el cáncer de próstata, es decir, que la NTZ tendría también efectos muy similares sobre células cancerosas en la próstata.

Me gustaría preguntarle a usted, querido(a) lector(a), si acaso es médico(a), biologo(a) o representante de algún laboratorio farmacéutico, ¿que piensa sobre lo plausible de todo esto?.
¿Tiene usted una opinión diferente?
_________________________________
*Una forma de muerte celular en la que una serie de eventos programados conduce a la eliminación de células, sin afectar el área circundante.

lunes, 23 de abril de 2012

Fuerte correlación de la helicobacter pylori con la prostatitis crónica

En esta emisión presento la tercera razón que ha dado lugar a la hipótesis de que la nitazoxanida (NTZ) puede ser parte de una terapia inteligente para enfrentar los transtornos asociados a las enfermedades de la próstata. A continuación presento evidencias extraídas nuevamente de la literatura biomédica (utilizando Arrowsmith para extraer conocimiento de Medline)  que revelan una correlación más entre la NTZ y una de las bacterias más difíciles de combatir en la actualidad: la helicobacter pylori.


En el contexto de la LBD (Literature Based Discovery), entenderemos por terapia inteligente un tratamiento que utiliza el modelo ABC de Swanson para descubrir una aplicación nueva de una sustancia conocida, o nuevos usos de una combinación de ésta con otros remedios ya publicados en la literatura biomédica. Con lo anterior estoy implicando que el descubrimiento no radica en las sustancias mismas, sino en la innovación de las aplicaciones o usos que se le puede dar a los fármacos, dietas alimenticias, productos derivados de las plantas y en general, a cualquier agente que pueda mejorar la salud de los pacientes aquejados de una enfermedad y cuyo uso esté debidamente autorizado por las instituciones oficiales del sector salud.

En relación a la terapia inteligente que se discute en el caso específico de la nitazoxanida aplicada a la prostatitis crónica, ésta radica en si se usa como monoterapia o si se combina con otras sustancias para erradicar la helicobacter pylori, suponiendo claro está que se ha detectado la existencia de dicha bacteria mediante el correspondiente análisis de sangre en laboratorio*.
ver aquí características del CP/CPPS

Si aplicáramos los criterios de Swanson directamente a la cita 5 de la columna derecha del documento mostrado más arriba, para aliviar los síntomas de la prostatitis crónica (más ampliamente conocida en la terminología médica como CP/CPPS, por sus siglas en inglés), es muy probable que los resultados no fueran del todo satisfactorios, ya que como bien afirman en dicho documento Guttner et al., la nitazoxanida por si sola (monoterapia) no mostró ser eficaz en la erradicación del h. pylori. Debido a esto, recurrí a otras citas de la bibliografía biomédica para diseñar una terapia más inteligente, tal como la usada por Sanjurjo et. al (ver referencia [2] de la segunda emisión de este blog).

De acuerdo con la cita anterior y las que aparecen tanto en la columna izquierda como en la derecha del documento presentado en esta emisión de mi blog, he iniciado la siguiente terapia para hacer frente a la prostatitis crónica:

 500 mg de nitazoxanida
+ 120 mg de subcitrato de bismuto,
+ 30 mg de lansoprazol,
dos veces al día por 14 días.

Aún cuando de origen, esa terapia esté indicada para resolver problemas tales como gastritis, reflujo y úlceras gástricas, se puede adoptar para combatir la prostatitis crónica, tomando en cuenta la tabla de citas generadas por Arrowsmith.

Concluyendo:
Si existen varios estudios que, por un lado, demuestran que la NTZ ya se está utilizando eficientemente para erradicar el helicobacter pylori, y que por otra parte, existen reportes de seroprevalencia de h. pylori en pacientes con prostatitis crónica y de que esta misma bacteria juega un papel muy importante en las enfermedades urinarias y en la prostatitis crónica, entonces es muy probable, que la NTZ sea una opción bastante viable para combatir este tipo de transtornos.

En la próxima emisión reportaré la evolución de mis síntomas y expondré una correlación más que refuerza la hipótesis de que la NTZ podría aliviar otras enfermedadaes de la próstata, aún cuando su causa estuviera desligada de una posible infección por h. pylori.
_________________________________________________________
*Los médicos pueden diagnosticar h. pylori mediante una de tres ruebas no invasivas a través de la sangre, el aliento con urea o las heces del paciente. Debido a que las pruebas del aliento y las heces detectan h. pylori con mayor exactitud que la prueba de sangre, algunos médicos prefieren usar una de estas dos pruebas. No obstante, como en nuestro caso particular estamos suponiendo que el helicobacter pylori se encuentra en la próstata y no en el estómcago, la prueba de sangre parecería ser las más indicada.

domingo, 8 de abril de 2012

Segunda razón para que la Nitazoxanida pueda concebirse como opción terapeútica en problemas de próstata

En esta entrada me gustaría compartir con ustedes tres hechos que se han presentado y que apoyan aún más mi hipótesis relacionada con los efectos terapéuticos que puede llegar a tener la Nitazoxanida (NTZ) en las enfermedades de la próstata. Estos hechos son:
Don R. Swanson. Padre del LBD

1) La evolución de mis síntomas en función de mi último tratamiento con NTZ por 14 días.

2) El que exista un blog del Lincoln Medical and Mental Health Center, Department of Urology, Bronx, NY and New York Medical College, Valhalla, NY, en el que a la letra dice:
Study shows link between hepatitis C and prostate cancer, y cuyo URL se los escribo a continuación:
http://hepatitiscnewdrugs.blogspot.mx/2011/06/study-shows-link-between-hepatitis-c.html#comment-form

3) Los artículos de MEDLINE que de acuerdo con el modelo de Swanson, indican una relación implícita, interesante y "aún no descubierta" entre la NTZ y las enfermedades de la próstata, ya que como veremos en esta misma emisión (entrada), precisamente la hepatitis C, es uno de los términos B que, en conformidad con el modelo ABC de Swanson, establece la liga entre la enfermedad y su posible cura.

En relación al punto No. 1, les quiero compartir que los síntomas relacionados con la nocturia, la polaquiuria y la disuria, han mejorado. Todavía hace una semana, mis micciones nocturnas eran entre dos y tres. Hoy en la mañana pude dormir de corrido sin tener que acudir al baño. Que alivio!.

¿ Y que tienen que ver los puntos 2 y 3 con mi hipótesis ?. Voy a aprovechar esta pregunta para aplicar el modelo de Don R. Swanson a este ejemplo y así contestarla. Para ello, permítame mostrarle el listado obtenido directamente de la herramienta empleada para la minería de texto, (Arrowsmith) [1], que utilicé para generar mi hipótesis:

AB Literature                                         B-term                                BC Literatute          
Prostatitis OR BPH OR Prostati...      Hepatitis C Virus            Nitazoxanide            
1. Prohibitin is overexpressed in                                           1. Thiazolides as Novel Anti-
Huh-7-HCV and Huh-7.5-HCV                                               viral Agents: II. Inhibtion
cells harboring in vitro transcribed                                           of Hepatitis C Virus
full-lenght hepatitis C virus                                                   Replication. 2011
RNA. 2011
                                                                                                2. Hepatitis C virus
2. Hepatitis C virus in elderly                                                infection and
cancer patients.                                                                          mmunomodulatory    2006                                                                                            therapies. 2009

3.Association between inmune                                               3. Targeting host factors:
thrombocytopenic purpura and                                                  a novel rationale for the
chronic lymphocytic leukemia in                                               management of
a patient carrier of anti-hepatitis                                              hepatitis C virus.
C virus antibodies. 2005                                                             2009

                                                                                                  4. Nitazoxanide, tizoxa-
                                                                                                      nide and other thiazoli-
                                                                                                      des are potent inhibitors
                                                                                                      of hepatitis B virus and
                                                                                                      hepatitis C virus
                                                                                                      replication. 2008

                                                                                                   5. Potential for hepatitis 
                                                                                                       C virus resistance to
                                                                                                       nitazoxanide or
                                                                                                       tizoxanide. 2008        

Y aquí es donde existe una primera inferencia extraída de la relación indirecta a partir del término Hepatitis C virus, es decir: los 3 títulos de los artículos de la Literatura A (enfermedadaes de la próstata) en Medline están directamente implicando la correlación entre la hepatitis C y un cáncer de próstata y de manera muy independiente, hay 5 artículos también en Medline que reportan terapias para la hepatitis C, basadas en Nitazoxanide (Nitazoxanida en español). No obstante, si usted, querido lector, realizara la intersección de los conjuntos de la literatura A con los de la literatura C (Nitazoxanide), el resultado sería nulo, significando ello que no hay una relación directa entre esos dos conceptos, sino indirecta, a través del término B (Hepatitis C virus) que liga a ambos. De acuerdo con Swanson, esto representa que: si A es afectada por B y B está también siendo influenciada por C, entonces A puede ser influenciada o afectada por C. De acuerdo con lo anterior, podríamos inferir que:

Si la hepatitis C está fuertemente correlacionada con el cáncer de próstata, y la Nitazoxanida ya está siendo contemplada actualmente como un tratamiento viable para la hepatitis C, entonces , ¿ por qué no considerar que el cáncer de próstata, en este caso, podría ser tratado con Nitazoxanida?.


Esta solo es la segunda razón por la que he generado mi hipótesis. Las siguientes 10 razones que usaré para defenderla tendrán razonamientos similares. En mi siguiente entrada, publicaré la tercera razón, que inclusive tiene mayor fuerza que la que se acaba de exponer. Me estoy refiriendo a la Helicobacter pylori, una bacteria que actualmente ya se está erradicando también con Nitazoxanida [2].


REFERENCIAS
[1] Neil R. Smalheiser, Vetle I. Torvik, Wei Zhou, "Arrowsmith two-node interface: A tutorial on finding meaningful links between two disparate sets of articles in MEDLINE". Computer Methods and programs in Biomedicine. 12 December 2008. Elsever Ireland Ltd. All rights reserved.
[2] Jose Luis Sanjurjo G, Jorge Pérez Manauta,Hilda Hidalgo L y Alberto Geyne. "Eficacia y Seguridad entre diferentes dosis de nitazoxanida + Subcitrato de bismuto + lansoprazol para la erradicación de Helicobacter pylori". Revista Médica del Hospital General de México S.S. Vol 62,Núm. 3, Jul-Sep 1999, pp 172-175.

martes, 3 de abril de 2012

La prostatitis crónica puede ser tratada con Nitazoxanida


Hay argumentos suficientes para creer que la Nitazoxanida puede aliviar algunos de los síntomas que se atribuyen a la prostatitis crónica.

De acuerdo con el modelo ABC de Don R. Swanson, científico y profesor emérito de la Universidad de Chicago y basado en lo que han escrito muchos de sus seguidores desde 1986 a la fecha , sobre la metodología del Descubrimiento Basado en Literatura [1] (LBD, por sus siglas en inglés), lo que estoy afirmando en el párrafo anterior se conoce como generación de hipótesis, que más adelante  intentaré defender con algunas herramientas de la minería de texto que tanto Swanson como otros científicos de gran prestigio, han puesto a disposición de todos los investigadores en esta bendita web. No obstante, y como es costumbre en el ramo de la LBD (Literature Based Discovery), la prueba contundente de la hipótesis, se deja abierta para aquellos profesionales de las ciencias biomédicas. A nosotros, los especialistas en tecnologías de la información, al igual que el Dr. Swanson (el no es doctor en medicina), nos corresponde únicamente generar hipótesis todavía no descubiertas y que sin embargo se pueden sostener extrayendo texto (text mining) de las bases de datos biomédicas, con herramientas especializadas.
 
Notará, querido(a) lector(a), que en el enunciado de
mi hipótesis, escribí: “puede aliviar algunos de los síntomas que se atribuyen a la prostatitis crónica”. Me estoy refiriendo a que, al menos en mi caso, que consiste aparentemente en una Prostatitis Crónica/Síndrome de Dolor Pélvico Crónico (CP/CPPS por sus siglas en inglés), la Nitazoxanida (NTZ) ha resultado de gran ayuda, pues después de haber tomado 500 mg. de ésta, cada 12 horas por 14 días, las molestias en mi pelvis han disminuido considerablemente. Esta es la razón más importante que me impulsó a aplicar las enseñanzas del Dr. Swanson a mi caso particular.

Las otras once razones las he extraído de la literatura Biomédica, siguiendo más o menos los mismos pasos que el Profesor Swanson expuso en la generación de tres de sus hipótesis más conocidas [2], a saber:

1) Que el Síndrome de Raynaud podría aliviarse siguiendo una dieta basada en aceite de pescado (hipótesis comprobada dos años después por científicos biomédicos)
2) Que la Migraña puede también ser tratada corrigiendo el déficit de magnesio en nuestro organismo, suministrando dosis adecuadas del mismo.
3) Que existen conexiones implícitas entre los niveles de Somatomedin C (SmC) en la sangre y una dieta rica en ámino-ácidos, particularmente de arginina.

Por supuesto hoy en día los investigadores la tenemos más fácil que el Dr. Swanson, pues teniendo acceso a herramientas tan poderosas como Arrowsmith, nos es posible extraer relaciones indirectas entre conjuntos disjuntos de literaturas [3],  que vía motores de búsqueda como PubMed, hacen posible el descubrimiento de nuevas hipótesis para la cura de enfermedades.

Todo comenzó de manera accidental, como ha sucedido con muchos otros descubrimientos científicos, como fue el caso de la penicilina de Alexander Fleming, el  teléfono, los post-it y el velcro.
Estando aquejado simultáneamente de una supuesta tifoidea, acudí a una farmacia local y pregunté a la empleada encargada: 
“¿Tiene Vermox , o algo que se le parezca?”.
La señorita desapareció por unos cuantos segundos para regresar después con una cajita en la mano con la leyenda “Nitazoxanida”, y me dijo:
Tómese una cada doce horas por tres días y verá que bien se va a sentir.

Una vez terminado el tratamiento, efectivamente me sentí mejor;  tanto, que hasta los dolores pélvicos habían disminuido. A todo esto, ya había yo consultado cuatro médicos urólogos, sin haber sentido mejoría alguna. Las recetas contenían  nombres tales como Cipro XR de 1 gr., Secotex (Tamsulosina), Proscar (Finasteride), Dorixina Relax, Voltarén, Bredelin, Libertrim, así como Ciprofloxacino, y ninguna de ellas había dado resultado. Por favor no me mal interprete, si es que usted, querido(a) lector(a), es un(a) médico(a) de profesión. No estoy diciendo que esos médicos fueran incompetentes, pues de hecho habían sido recomendados por otro(a)s colegas que gozaban de buena reputación ; lo que creo es que no disponían del tiempo suficiente para investigar más sobre mi problema y les faltó información, que de haberla tenido, habría marcado la diferencia . Fue así también como me di cuenta de que a muchos doctores(as), les vendría bien familiarizarse con algunas de las herramientas y conceptos básicos propios del área de la minería de texto y la LBD. En realidad no sería tan difícil para ellos, como lo está siendo para mí, el conocer la terminología médica y los procesos biológicos básicos para salir adelante con este proyecto.

A pesar de esa mejoría, en ese momento no concedí crédito alguno a la NTZ como posible agente terapéutico, ya que estaba consultando a un médico integral que estaba empleando fitoterapia para ayudarme con mi problema prostático y fue a ese tratamiento al que atribuí el éxito de los resultados, sobre todo porque habiendo ordenado dicho médico el análisis del Antígeno Prostático Específico (APE), éste había bajado respecto a un análisis anterior efectuado al inicio del tratamiento.

No obstante, habiendo suspendido la ingesta de NTZ (era solo por tres días) y continuado el tratamiento basado en fitoterapia, otra vez comenzaron los dolores pélvicos, la nocturia, la polaquiuria y la disuria, por lo que empecé a considerar la posibilidad de que el APE hubiera disminuido gracias a la NTZ y no a la fitoterapia, así que comencé de nuevo a tomar otra caja de 6 tabletas de NTZ, y mis síntomas mejoraron de nuevo.

Así las cosas, y dado que la LBD es una de las subespecialidades de las tecnologías de la información, en las que yo me desempeño como instructor y consultor, me di a la tarea de investigar mi caso particular.


Después de una cantidad significativa de pesquisas y mucho esfuerzo profesional interdisciplinario, llegué a la conclusión de que la Nitazoxanida podría ser empleada para el tratamiento de una o más enfermedades de la próstata (para quienes son profesionales del LBD, esto último significa que el Query que usé para extraer la literatura A (mi enfermedad) en Arrowsmith  fue : [Prostatitis OR BPH OR prostatic OR Prostate], en donde BPH son las siglas de Benign Prostatic Hyperplasia).

Siendo el 30 de Marzo de 2012, terminé el tratamiento con la NTZ por 14 días y me sometí a otro análisis de APE, para saber si éste había disminuido aún más. Los resultados fueron satisfactorios.

El objetivo de los hechos presentados aquí es evitar que los que están pasando por un problema similar, cometan los mismos errores que su servidor, así como informar a todos los que quieran superar esta terrible discapacidad, cómo terminé resolviéndolo. Los pormenores del tratamiento que seguí para curarme con medicina ortomolecular y microdosis de nitazoxanida y de plantas medicinales, los podrán encontrar en la página oficial de la Fundación MicroMédix.

Ahora entiendo porqué Viktor Frank, el padre de la logoterapia, dijo que el “sentido de la vida se descubre”, y porqué una de sus más fieles seguidoras, Elisabeth Lukas, escribió una obra titulada “También tu sufrimiento tiene sentido”[4].

REFERENCIAS

1. Tanja Bekhuis:Conceptual biology, hipothesis discovery and text mining: Swanson´s legacy. Biomedical Digital Libraries 2006. http://www.bio-diglib.com/content/3/1/2
2. Swanson DR: Medical literature as a potential source of new knowledge. Bulletin of the Medical Library Association 1990, 78(1):29-37
3. Don R. Swanson: Complementary Structures in Disjoint Science Literatures. Proceedings of the 14th Annual International ACM Conference; Oct 1991, Chicago
4. Lukas, Elisabeth: Tambien tu sufrimiento tiene sentido, Ediciones LAG, México 2000.